一個(gè)“好”的溶瘤病毒，能夠高效“溶解”癌細(xì)胞，而幾乎不傷害正常細(xì)胞。不但如此，溶瘤病毒還會(huì)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞釋放更多的細(xì)胞因子，“號(hào)召”更多的T細(xì)胞參與到抗腫瘤的戰(zhàn)斗中，提高腫瘤治療功效。
上世紀(jì)90年代，分子病毒學(xué)和基因工程技術(shù)的快速發(fā)展使得病毒基因的改造成為可能。目前為止，全球共有3款溶瘤病毒產(chǎn)品獲批上市用于腫瘤治療，包括皰疹病毒、腸道病毒、牛痘病毒在內(nèi)的十多種病毒被開發(fā)成溶瘤病毒藥物并進(jìn)入臨床試驗(yàn)。眾多國內(nèi)外藥企都競(jìng)相開展溶瘤病毒腫瘤免疫療法研究，并積極探索溶瘤病毒腫瘤免疫組合療法的應(yīng)用潛能。
“盡管溶瘤病毒療法在臨床治療和實(shí)驗(yàn)研究中展現(xiàn)出一定的腫瘤治療效果，但其療效很大程度受到腫瘤免疫抑制性微環(huán)境的限制。”研究人員說。原來，溶瘤病毒在感染腫瘤細(xì)胞和殺傷腫瘤細(xì)胞的過程中，會(huì)觸發(fā)免疫系統(tǒng)的抗病毒反應(yīng)，導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境里的干擾素水平升高。而這種變化會(huì)導(dǎo)致癌細(xì)胞變得“警覺”起來，在其表面產(chǎn)生更多的PD-L1蛋白——能夠與T細(xì)胞表面的PD-1蛋白特異性結(jié)合，從而抑制T細(xì)胞的活化和增殖。進(jìn)入“待機(jī)”狀態(tài)的T細(xì)胞，無法發(fā)揮識(shí)別并清除癌細(xì)胞的正常功能，溶瘤病毒療效自然大打折扣。
“如果不拆散PD-1和PD-L1，T細(xì)胞便很難完全‘清剿’癌細(xì)胞。”研究人員告訴記者。找到了問題的關(guān)鍵，他們創(chuàng)造性地改造了溶瘤病毒——讓溶瘤病毒整合PD-1抗體基因。這樣，當(dāng)加強(qiáng)版溶瘤病毒在癌細(xì)胞內(nèi)復(fù)制時(shí)，PD-1抗體也會(huì)同時(shí)產(chǎn)生。
所謂PD-1抗體，就是一種能夠和PD-1蛋白特異性結(jié)合的蛋白質(zhì)。研究人員表示，PD-1抗體與T細(xì)胞上的PD-1結(jié)合，讓癌細(xì)胞PD-L1不能與T細(xì)胞上的PD-1結(jié)合，從而揭開了癌細(xì)胞偽裝的“面具”，T細(xì)胞也就不會(huì)“待機(jī)”，能夠和加強(qiáng)版溶瘤病毒并肩開展對(duì)癌細(xì)胞的識(shí)別與清除。
而“看似聰明”的癌細(xì)胞可能到死也不會(huì)明白：是自己提供場(chǎng)所復(fù)制溶瘤病毒，以攻擊更多的癌細(xì)胞;也是自己產(chǎn)生了PD-1抗體，讓偽裝的“好人卡”失效。最終，作繭自縛，自己“殺”死了自己!
攜手免疫系統(tǒng)“圍剿”癌細(xì)胞
加強(qiáng)版溶瘤病毒，是否真的如理論預(yù)計(jì)的那么安全有效呢?對(duì)此，研究團(tuán)隊(duì)基于細(xì)胞模型和動(dòng)物模型，開展了大量的研究實(shí)驗(yàn)，并取得了更為全面的認(rèn)識(shí)。
研究團(tuán)隊(duì)在小鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，加強(qiáng)版溶瘤病毒比普通版溶瘤病毒，有更好的腫瘤治療效果，它既有PD-1抗體治療的優(yōu)勢(shì)，又有溶瘤病毒療法的長處，還能彌補(bǔ)這兩種療法單用時(shí)的不足。真正做到“1+1>2”，雙管齊下，相輔相成。
原來，加強(qiáng)版溶瘤病毒在“殺”死癌細(xì)胞的過程中，還會(huì)導(dǎo)致“報(bào)警因子”DAMPs的釋放，從而吸引更多的T細(xì)胞參與戰(zhàn)斗。而PD-1抗體能源源不斷地產(chǎn)生，聚集在癌細(xì)胞周圍，讓T細(xì)胞不被迷惑，從而維持T細(xì)胞的“戰(zhàn)斗力”。
不僅如此，加強(qiáng)版溶瘤病毒還具有“牽一發(fā)而動(dòng)全身”“避免復(fù)發(fā)”的優(yōu)點(diǎn)。原因在于一旦激活了免疫系統(tǒng)，不僅T細(xì)胞“奔赴戰(zhàn)場(chǎng)”，免疫系統(tǒng)中的B細(xì)胞產(chǎn)生的抗腫瘤抗體，也能參與到戰(zhàn)斗中，使得未給藥區(qū)域的腫瘤，一起被免疫系統(tǒng)清除。而且圍剿行動(dòng)結(jié)束后，免疫細(xì)胞并未功成身退。研究團(tuán)隊(duì)在模擬晚期肝癌的雙側(cè)荷瘤小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，治愈后的小鼠具有長效的抗腫瘤免疫記憶，能抵抗相同癌細(xì)胞的再次攻擊。
“這是由于一部分的T細(xì)胞和B細(xì)胞會(huì)演變成‘記性很好’的記憶細(xì)胞，會(huì)記住癌細(xì)胞的特征并列入‘黑名單’。當(dāng)相同的癌細(xì)胞再次出現(xiàn)時(shí)，它們能第一時(shí)間識(shí)別，并直接圍剿，從而避免復(fù)發(fā)。”研究人員解釋說。
研究人員告訴記者，該藥物針對(duì)多種惡性腫瘤，如頭頸部癌癥、肺癌、結(jié)直腸癌、黑色素瘤、宮頸癌、膀胱癌、胰腺癌、肝癌等，可進(jìn)行瘤內(nèi)注射、靜脈滴注或胸/腹腔局部給藥。目前，該藥物尚處于臨床試驗(yàn)階段，有待更多的臨床驗(yàn)證。
當(dāng)前，國內(nèi)市場(chǎng)上的創(chuàng)新腫瘤藥物中，進(jìn)口藥物占據(jù)主導(dǎo)地位，對(duì)我國的腫瘤用藥安全形成了巨大的潛在威脅。此次，我國自主研發(fā)的抗癌新藥“注射用重組人PD-1抗體單純皰疹病毒”順利進(jìn)入臨床，無疑為我國創(chuàng)新腫瘤藥物研發(fā)注入了新的力量，也給更多癌癥患者帶來了更多希望。
本報(bào)記者 謝開飛 通訊員 歐陽桂蓮
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